На территории ЕАЭС ведено в действие руководство по трансферу технологии и (или) аналитических методик

Руководство по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств, утв. Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 08.06.2021 № 11 (далее – Руководство) было рекомендовано к применению в ЕАЭС и вступило в силу с 10.12.2021 года (через 6 месяцев после публикации Рекомендации на официальном сайте ЕАЭС).

Трансфер включает практическое подтверждение способности принимающей стороны эффективно выполнять критические операции передаваемой технологии [1].

Трансфер является систематизированной процедурой, которая выполняется с целью передачи принимающей стороне документально оформленной информации и опыта, полученных во время фармацевтической разработки и (или) выпуска лекарственных средств, навыков и знаний от передающей стороны.

В ЕАЭС требования к трансферу указаны в правилах GMP ЕАЭС, в Руководстве по трансферу [1] и в проекте ОФС «Трансфер аналитических методик» (планируется к включению во 2-ю часть 1-го тома Фармакопеи ЕАЭС). Руководство содержит наиболее подробные рекомендации по организации и проведению трансфера методик контроля качества и технологии производства активных фармацевтических субстанций (АФС) и лекарственных препаратов.

Сфера применения

Принципы, изложенные в Руководстве [1], могут применяться в отношении:

• (1) производства АФС,
• (2) промежуточной продукции,
• (3) нефасованной продукции,
• (4) производства и упаковки готовой продукции,
• (5) проведения аналитических испытаний лекарственных средств.

Когда требуется трансфер?

Трансфер проводится в следующих случаях:

• новое лекарственное средство передается с участка разработки в опытно-промышленное производство или непосредственно на участок производства коммерческих серий;
• лекарственное средство передается с одного производственного участка на другой в пределах одной производственной площадки или с одной производственной площадки на другие производственные площадки одного производителя;
• лекарственное средство передается между производственными площадками разных производителей, в том числе в рамках межгосударственного трансфера;
• аналитическая методика передается от производителя аккредитованной испытательной лаборатории. [1]

Для кого предназначено руководство?

Данное руководство [1] предназначено для применения:

• производителями АФС и (или) лекарственных препаратов,
• аккредитованными испытательными лабораториями,
• фармацевтическими инспекторатами,
• уполномоченными органами (экспертных организаций) государств-членов Евразийского экономического союза.

Трансфер может быть осуществлен на любом этапе жизненного цикла лекарственных средств. Поэтому данное руководство полезно и для разработчиков, и производственных предприятий.

Основными участниками трансфера являются передающая и принимающая сторона. При необходимости дополнительно определяется координирующая (управляющая) сторона, которая может быть самостоятельным лицом (администратор процесса).

Руководство также будет полезно для проектных менеджеров, так как в различных литературных источниках по трансферу много внимания уделяется грамотному управлению процессами организации и проведения трансфера.

Области применения

Руководство [1] применяется передающей и принимающей сторонами в отношении:

• а) трансфера на этапах разработки и производства лекарственных средств (в рамках процессов производства, упаковки и очистки производственных линий);
• б) трансфера аналитических методик для обеспечения и контроля качества лекарственных средств;
• в) оценки умений и навыков персонала и его обучение;
• г) организации и управлении трансфером;
• д) оценки помещений, оборудования и инженерных систем;
• е) документации;
• ж) квалификации и валидации (верификации).

Структура Руководства

• (1) Информация об основных этапах трансфера.
• (2) Рекомендации по планированию, организации и управлении процессом, по формированию группы проекта по трансферу.
• (3) Общие рекомендации по проведению трансфера методик и технологии.
• (4) Требования к персоналу, помещениям, оборудованию и инженерным системам;
• (5) Документация:
  • перечень документов, который может быть предоставлен передающей стороной;
  • примеры оформления документов: планов, протоколов, отчетов по трансферу методик и технологии (Приложения 1-7).
• (5) Краткая информация об анализе рисков и анализе расхождений
• (6) Рекомендации по распределению ответственности между принимающей и передающей стороной (не выделены отдельной главой, упоминаются по тексту в соответствующих разделах).
• (7) Примеры определения критериев успешности трансфера.

Сопоставление Руководства ЕАЭС с международными руководствами по трансферу

К большому сожалению, для нормативных документов ЕАЭС характерно отсутствие ссылок на первоисточники, поэтому сложно установить перечень всей источников, использованных для разработки Руководства [1]. В сравнении с другими документами ЕАЭС в руководстве по трансферу [1] не прослеживается связь с каким-либо исходным международным документом – по факту, объединены требования нескольких зарубежных рекомендаций, а также добавлен достаточно большой объем новой (отсутствующей в зарубежных руководствах) информации.

Тем не менее, прослеживается, что Руководство ЕАЭС по трансферу [1] создано на основе как минимум двух международных руководящих указаний по трансферу:

WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing [2].

ISPE: Good Practice Guide: Technology Transfer, Second Edition [3].

Как и многие документы ЕАЭС, Руководство по трансферу создано на основе устаревших версий международных руководств. За основу были взяты: 2-ая версия руководящих указаний по трансферу ISPE от 2003 года [3] и документ ВОЗ от 2011 года [2]. С 2018 действует 3-я версия руководящих указаний по трансферу ISPE [4], которая полностью переработана и существенно отличается от второй. Руководство ВОЗ на данный момент действует, но в начале 2021 года опубликован проект новой версии, который имеет мало общего с предыдущим документом.

Стоит отметить, что новые версии перечисленных документов не содержат явных противоречий с предыдущими, а дополнены новой информаций, примерами, сделан акцент на риск-ориентированном подходе. Поэтому Руководство ЕАЭС содержит актуальные требования, но не в полном объеме по сравнению с современными рекомендациями, включенными в международные руководства.

В Руководстве ЕАЭС много внимания уделено оформлению документов (что и хорошо, и плохо): в приложениях приведены только формы планов, протоколов и отчетов. В то время как в руководствах ISPE большой акцент сделан на понимании сути процессов, а не их оформлении: в приложении ко 2 версии ISPE есть чек-листы для трансфера, в 3 версии добавлены примеры анализа рисков для трансфера технологии (методом FMEA), приведены особенности трансфера для малых молекул и биологических лекарственных средств, и есть только одно приложение с информацией что может быть включено в отчет по трансферу технологии.

С одной стороны, не стоит углубляться в поиск отличий Руководства ЕАЭС от других международных руководящих указаний по трансферу: Руководство ЕАЭС имеет рекомендательный характер, поэтому однозначно можно применить альтернативный подход. С другой стороны, следует учитывать, что при инспекциях есть высокая вероятность запроса пояснений в случае отклонения от любых руководящих указаний ЕАЭС (даже если это документ в статусе «рекомендация»). Поэтому полезно знать особенности данного Руководства, особенно если проводится трансфер между компаниями с разными нормативными требованиями.

В течение всей процедуры трансфера следует учитывать и единообразно истолковывать нормативные требования уполномоченных органов государств, в которых находятся передающая и принимающая стороны, а также уполномоченных органов третьих стран, в которые планируется поставлять лекарственное средство [1].

Заключение

Руководство ЕАЭС по трансферу представляет собой подробный документ, который будет полезен для получения МИНИМАЛЬНОГО набора базовых знаний о процессе трансфера. Для получения более полной информации полезно ознакомиться к международными руководящими указаниями [2-4]. Стоит помнить о том, что руководящие указания по трансферу ЕАЭС введено в действие в статусе рекомендаций, т.е. во многих ситуациях может быть обоснован иной подход, отличный от приведенного в руководстве.

Каждый проект трансфера является уникальным, поэтому условия проведения трансфера определяются передающей и принимающей сторонами в соглашении по трансферу или в плане трансфера [1].

Литература

Руководство по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств, утв. Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 08.06.2021 №11.

WHO Technical Report Series, 2011, No 961. Annex 7, pp. 286-309: WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing.

ISPE, Good Practice Guide: Technology Transfer, Second Edition. 2003.

ISPE, Good Practice Guide: Technology Transfer, Third Edition. 2018.