Какой-то ты не памятливый: как прорывной препарат от болезни Альцгеймера обманул ожидания американских пациентов, врачей и страховщиков

В конце мая 2022 года Biogen отказалась от планов продвижения на мировой рынок своего главного потенциального блокбастера – препарата для лечения болезни Альцгеймера Aduhelm, так и не сумев вписать его в систему медстрахования США. Почему одобренное FDA лекарство, к тому же удостоенное статуса «прорывная терапия», не укоренилось в американском здравоохранении, разбирался Vademecum.

7 июня 2021 года случилось большое событие: FDA пропустило на американский, а следовательно, и на мировой рынки новый препарат для лечения болезни Альцгеймера (БА) – Aduhelm (aducanumab) от Biogen. Важность момента подчеркивалась и тем обстоятельством, что последнее достижение в этой нозологии датировалось аж 2003 годом, когда Forest Laboratories вывела на рынок препарат Namenda (мемантин), хотя эта разработка с самого начала не претендовала на звание панацеи, а только способствовала улучшению когнитивных функций у пациентов с БА.

Aduhelm же сразу был представлен индустрии как прорывная молекула: новое лекарство воздействует непосредственно на бета-амилоид, который может являться одной из причин развития БА. И строгий американский регулятор дал потенциальному блокбастеру «зеленый свет»: препарат прошел все согласования в FDA по не применявшейся последние 18 лет ускоренной процедуре. Однако именно это обстоятельство спровоцировало небывалый скандал как внутри FDA, так и в отраслевом сообществе в целом.

НЕЙРОНЕН ЧАС

Собственно драма разгорелась сразу после оглашения решения FDA по Aduhelm, когда из консультативного комитета ведомства одновременно вышли трое членов – доктор медицины, клинический невролог клиники Mayo Дэвид Кнопман, доктор медицины, профессор неврологии в медицинской школе Вашингтонского университета Джоэл Перлмуттер и профессор медицины Гарвардской медицинской школы Аарон Кессельхайм. «Основной причиной моего ухода является отношение FDA к консультативному комитету. Я не думал, что рекомендации комитета будут проигнорированы», – пояснил свой демарш Кессельхайм.

Дэвид Кнопман также оскорбился отношением FDA к мнению представителей собственных экспертных подразделений: «Я понимаю, что консультативные комитеты являются совещательными, но вся история одобрения Aduhelm – от предвзятых вопросов, поставленных перед комитетом 6 ноября 2020 года на публичных слушаниях, до объявления об ускоренном одобрении два дня назад – выглядит крайним неуважением к членам комитета. Я не хочу быть его частью, не хочу, чтобы в дальнейшем со мной так обращались».

Кнопман принимал участие в КИ Aduhelm и неоднократно критиковал препарат. На последнее заседание комитета его не допустили. В научной статье под редакцией Кнопмана, опубликованной в ноябре 2020 года в журнале Alzheimer’s & Dementia, отмечается, что эффективность Aduhelm в лечении когнитивной дисфункции при БА не может быть доказана, так как результаты КИ оказались противоречивыми. Поэтому компания-производитель Biogen по своей инициативе в марте 2019 года прервала два исследования III фазы.

В протоколе об одобрении Aduhelm, опубликованном FDA 22 июня 2021 года, наличие разногласий внутри ведомства подтвердилось: некоторые отделы управления высказывались за традиционное одобрение препарата (проведение всех КИ, доказанные безопасность и эффективность), другие выступали за ускоренную процедуру при условии последующего проведения дополнительного КИ. В итоге был принят второй вариант. А уже спустя месяц (15 июля) гендиректор FDA Стивен Хан начал расследование взаимодействия своих представителей с компанией Biogen.

Решением медрегулятора остались недовольны не только сотрудники FDA, но и представители фарм­отрасли США. Согласно результатам опроса, проведенного изданием Endpoints News, из 1,4 тысячи участников лишь 14,9% респондентов поддержали одобрение Aduhelm, против выступили 80,14%, еще 5% затруднились ответить.

«ОТЕЦ» И ЭТИ

Болезнь Альцгеймера входит в десятку основных причин смерти в развитых странах мира и остается шестой по значимости среди взрослых в США. Причем каждый год число пациентов растет: в 2014 году заболеванием страдали 5 млн человек, по итогам 2021 года – 6,5 млн американцев. Прогнозы Alzheimer’s Association говорят о том, что динамика снижаться не будет и к 2050 году число пациентов с соответствующим диагнозом может достигнуть в США 13 млн человек.

Одновременно болезнь Альцгеймера – одна из самых дорогих нозологий для американского здравоохранения. В 2021 году расходы на лечение пациентов с БА составили $355 млрд. К 2040 году, как считают в Центре по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), расходы вырастут до $500 млрд.

В то же время в основе лекарственной терапии используются исключительно препараты, способствующие замедлению развития заболевания. БА купируют ингибиторами холинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин) и блокаторами NMDA-рецептора (мемантин). Для лечения сопутствующих нарушений врачи назначают пациентам нейролептики и антидепрессанты.

В США лечение болезни Альцгеймера покрывается по двум страховым программам – Medicare и Medicaid. Medicare (ее участники – люди с инвалидностью, а также пациенты в возрасте от 65 лет и старше, получающие пенсионные пособия по социальному обеспечению) покрывает стационарное лечение, некоторые услуги врачей, а также охватывает многие отпускаемые по рецепту лекарства, в том числе терапию препаратом Namenda или его аналогами, а также ингибиторами холинэстеразы и антидепрессантами. Medicare покрывает также до ста дней пребывания в доме престарелых, паллиативную помощь или нахождение в хосписе для людей с деменцией. Всего в 2021 году в США по Medicare на поддержку пожилых пациентов с БА было потрачено $181 млрд.

Объем помощи по Medicaid (оплачивает медицинскую помощь людям с низким уровнем дохода, а также долгосрочный уход за больными, которые израсходовали большую часть своих собственных денег) для пациентов с деменцией был в прошлом году меньше, но все равно внушительный – $59 млрд.

О том, что борьба с болезнью Альцгеймера важная проблема для обществ развитых стран, говорят, впрочем, не только деньги, но и современное искусство, в частности кино. В 2001 году в прокат вышли картины «Айрис» и «Песня для Мартина», повествующие о жизни человека с болезнью Альцгеймера, о трудностях, с которыми сталкивается он и его родственники с момента постановки диагноза. Затем один за другим стали выходить и иные фильмы на эту тематику, самые известные из них – «Все еще Элис», «Дневник памяти», а также «Отец» с Энтони Хопкинсом, получивший множество кинонаград, включая двух «Оскаров».

Попыток переделить этот рынок, создав препарат, способный не просто купировать, а вылечивать пациентов с болезнью Альцгеймера, за последние десятилетия было немало. К началу 2022 года всего было инициировано 172 клинических исследования 143 препаратов от БА, однако, за исключением Aduhelm, до стадии получения регудостоверения пока не добрался никто. На III фазе КИ находится 31 препарат, 82 – в процессе II фазы, еще 30 – на начальной стадии исследований. Около 63% испытаний III фазы и 46% КИ II фазы проходят за пределами США и Канады. Спонсорами большой части исследований (68%) выступают фармкомпании. Однако есть и другие плательщики, например, National Institutes of Health или крупные медцентры.

Разработка лекарств не прерывалась даже во время пандемии COVID-19, однако догнать Biogen ни один из конкурентов не сумел.

Например, Eli Lilly с 2020 года проводит клинические исследования своего моноклонального антитела с МНН donanemab, воздействующего на скопление бета-амилоида в мозге. Достичь значительных результатов в разработке препарата ей пока не удалось: в ходе одного из КИ исследователи пришли к выводу, что показатели у пациентов после применения donanemab и плацебо практически одинаковы. Несмотря на то что препарат Eli Lilly способствовал снижению количества накопления амилоидных бляшек, его прием не приводил к значительному снижению уровня тау-белка, накопление которого в головном мозге также может спровоцировать возникновение болезни Альцгеймера, что не позволяет говорить о значительном преимуществе препарата перед плацебо. Но FDA donanemab все равно поощрило, присвоив в июне 2021 года препарату статус «прорывная терапия».

Чести причисления к лику прорывных удостоился и препарат с МНН gantenerumab от Roche, также призванный снижать уровень амилоидных бляшек у пациентов с БА. Но рынок он тоже пока не увидит. Компания провела три КИ препарата, и все они были признаны неудачными, поскольку gantenerumab не смог успешно пройти анализ целесообразности его использования и замедлить темпы снижения когнитивных способностей у участников испытаний.

ВАС И НЕ УЗНАТЬ

Впрочем, судьбе вроде бы более удачливой в сравнении с конкурентами Biogen, дотащившей препарат до рынка, не позавидуешь. Почему? Давайте вернемся к летописи скандала.

Поначалу все шло прекрасно: первую стадию клинических испытаний aducanumab, называвшийся тогда BIIB037, успешно прошел в 2015 году. Однако в марте 2019 года международные КИ препарата с участием более трех тысяч пациентов были остановлены. Тогда анализ показал, что препарат, вводимый в виде ежемесячной инфузии, ничуть не эффективнее плацебо. Позднее Biogen проанализировала полученные в КИ результаты и пришла к выводу, что препарат не пустышка и работает, если его вводить в более высоких дозах пациентам на ранних стадиях болезни Альцгеймера. После этого компания приняла решение продолжать КИ.

Решимость производителя разделяли и в FDA, невзирая на то, что работающий при ведомстве Комитет по периферической центральной нервной системе в ноябре 2020 года проголосовал против одобрения aducanumab. FDA просто проигнорировало это мнение.

Важно отметить, что против одобрения Aduhelm выступали далеко не все эксперты. Сторонники одобрения разработки Biogen называли препарат важной ступенью для миллионов людей, живущих с болезнью Альцгеймера. Противники считали, что это лекарство не принесет достаточных преимуществ в сравнении с опасностью побочных эффектов: по результатам проведенных Biogen исследований, применение препарата может спровоцировать развитие отека мозга и микрокровоизлияний.

В итоге прошлогоднее решение FDA одобрить препарат для назначения пациентам как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания не могло не вызвать возмущения. Пускай ведомство и подстраховалось, обязав Biogen провести дополнительное КИ, доказывающее эффективность лекарства для пациентов с разными стадиями болезни Альцгеймера, репутация регулятора оказалась под угрозой.

Спустя две недели после одобрения Aduhelm американское негосударственное общество по защите прав потребителей Watchdog Group выступило с требованием отправить в отставку

и. о. комиссара FDA Джанет Вудкок и еще двоих высокопоставленных чиновников. «Решение FDA одобрить aducanumab для всех, кто страдает болезнью Альцгеймера, независимо от степени тяжести, считается одним из самых безответственных и вопиющих решений в истории регулятора», – написал в обращении к секретарю министерства здравоохранения и социальных служб США Хавьеру Бесерре директор Watchdog Group Майкл Каром. В своем письме правозащитник также указал на то, что решение является катастрофическим ударом по авторитету FDA, общественному здравоохранению и финансовой устойчивости программы Medicare.

Последний аргумент Карома особенно весом: на годовой курс терапии Aduhelm Biogen установила цену $56 тысяч, а эта сумма в шесть раз выше расчетной цены, которую при анализе препарата делал Institute for Clinical and Economic Review.

Под давлением общественности FDA пошло на уступки. Уже в июле прошлого года регулятор сузил группу пациентов, для которой допустимо назначение препарата. В обновленной инструкции по применению Aduhelm говорилось, что лекарство следует использовать для терапии пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера, имеющих легкие когнитивные нарушения. Это как раз та категория пациентов, которая участвовала в клинических испытаниях Aduhelm компании-разработчика. Впрочем, и на них денег у американской системы здравоохранения не нашлось. Авторы прошлогоднего обзора в журнале Health Affairs заявили, что Medicare не сможет покрыть расходов на лечение всех пациентов, что, по их мнению, ограничит доступность терапии. «Учитывая значительную неопределенность в отношении безопасности и эффективности aducanumab, а также потенциально огромные бюджетные последствия, Medicare тщательно рассмотрит, какие пациенты должны иметь доступ к препарату и с какими условиями», – отметили авторы публикации.

Следом представители America’s Health Insurance Plans и Ассоциации Альцгеймера предложили Medicaid использовать для оплаты механизм coverage with evidence development, который применяется в «смежной» Medicare с 2003 года и предполагает покрытие лекарств или услуг только в пределах утвержденного КИ для оценки эффективности дальнейших расходов. 

До вынесения администрацией Medicare решения в отношении ценовой политики по препарату Aduhelm крупные американские больницы решили не назначать его пациентам с БА. Медицинские страховщики тоже ждали решения Medicare для того, чтобы устанавливать собственную цену на препарат.

Торг явно был не в пользу Biogen. И тогда компания пообещала скорректировать цену на Aduhelm, если спрос на него будет выше, чем ожидают в компании.

«Мы определили стартовую цену на Aduhelm, основываясь на нашей уверенности в эффективности препарата, а также на численности пациентов, нуждающихся в нем», – заявили в компании. А в августе 2021 года Biogen в качестве жеста доброй воли стала предоставлять Aduhelm некоторым пациентам бесплатно.

Вердикта распорядителей бюджетов пришлось ждать еще восемь месяцев. В апреле администрации Medicare и Medicaid озвучили свое окончательное решение: Aduhelm в страховые программы включен не будет. Это означало, что на проекте можно ставить крест. Biogen отозвала заявку на одобрение Aduhelm в Европе и заявила о значительном сокращении затрат на продвижение препарата в США.

По оценке аналитика Truist Securities Робина Карнаускаса, при установленной Biogen цене на Aduhelm к концу 2031 года компания на его продажах могла бы заработать порядка $12 млрд, однако реальный объем реализации препарата не оправдал аналитических прогнозов и составил лишь 0,1% от всего оборота Biogen.