За семью печатями

Основа доверия к лекарственному препарату — качественные клинические исследования. Если их нет, у производителя нет легитимной возможности доказать профессиональному сообществу эффективность и безопасность своего лекарства. Некоторые популярные, практически народные противовирусные препараты лишились доверия врачей именно из-за сомнений в достоверности данных клинических исследований. Сегодня процедура проведения таких исследований в России вроде бы отлаживается — Минздрав стремительно движется по пути гармонизации отечественных требований с зарубежными, усиливает контрольный орган — Росздравнадзор, но у многих экспертов остается еще много вопросов к существующей процедуре. В рамках спецпроекта «Сделано в России» редакция «МВ» попыталась выяснить, каков в настоящее время уровень клинических исследований в отношении отечественных препаратов.

На достижениях и принципах

Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения с участием пациентов и здоровых добровольцев являются важнейшим этапом получения достоверной информации об их эффективности и безопасности. Основной закон, регулирующий проведение клинических исследований в России, — ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств». Согласно положениям седьмой главы (ст. 38—44), полноценные клинические исследования необходимо проводить для регистрации инновационных (референтных) препаратов. Для воспроизведенных лекарственных средств предусмотрены испытания на биоэквивалентность и (или) терапевтическую эквивалентность. Примечательно, что в мировой практике при регистрации дженериков не используется понятие «исследование терапевтической эквивалентности», сравнение воспроизведенных и референтных препаратов с целью регистрации первых развитые страны не практикуют. При регистрации воспроизведенных лекарственных средств производитель должен доказать, что состав препарата полностью идентичен референтному лекарственному средству, а также провести исследования биоэквивалентности. Это позволяет убедиться в том, что новое лекарство не уступает предшественнику.

По информации, предоставленной пресс-службой Минздрава России, государственное регулирование этой области у нас в стране основано «на достижениях современной науки и принципах соблюдения прав человека». Клинические исследования лекарственных препаратов в России проводятся в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). Это значит, что права, безопасность и благополучие участника исследования имеют первостепенное значение и превалируют над интересами науки и общества. Непременным условием надлежащей организации клинических исследований является одобрение Совета по этике при Минздраве России. Также производителя не допустят до исследований, если жизнь и здоровье пациентов-участников не будут застрахованы.

В числе особенностей проведения исследований в России в министерстве выделили «возможность быстрого набора пациентов, высокое качество выполнения исследований и нацеленное на международную гармонизацию законодательство». Результаты клинических исследований из российских центров, акцентируют внимание в Минздраве, не раз удостаивались высоких оценок специалистов Евросоюза и США.

Проблема с достоверностью

Не в столь радужном свете ситуацию видит исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ) Светлана Завидова:

— Госрегулирование в этой сфере представляет собой помесь из GCP и требований десятилетней давности. GCP в России на уровне подзаконных нормативных актов, которые бы регулировали именно клинические исследования, не прописаны. Зато есть устаревший приказ Минздрава № 266 от 2003 г. «Об утверждении правил клинической практики в РФ». В итоге GCP применяют в тех частях, которые не противоречат действующему законодательству.

Контроль в этой области, по мнению эксперта, также оставляет желать лучшего: на настоящий момент у Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзора) не хватает полномочий и ресурсов.

— Росздравнадзор постоянно ходит по рынку с «гребенкой», с неопределенной частотой кого-то вылавливает и пытается с ним что-то сделать, — рассказывает Светлана Завидова. — Но сегодня у этой службы, во-первых, не так много шансов поймать нарушителя, а во-вторых, практически нет возможности адекватно его наказать.

При этом результаты проверок все равно складываются не в пользу локальных исследований. Процент нарушений среди них выше, чем у международных многоцентровых.

Проблему частично могло бы решить ужесточение требований к регистрации препаратов, уверена Светлана Завидова. Она указывает, что в мире существует практика, когда из-за нарушений при проведении клинических исследований их результаты в итоге не учитываются:

— Например, в исследовании, в ходе которого надо набрать 300 человек, участвуют три центра. Один из них, набравший 100 человек, пойман на приписках и создании мертвых душ. После этого его данные не могут быть использованы в общей выборке. В итоге компания вынуждена набирать 100 пациентов заново, а это время и деньги. Надо, чтобы спонсор проведения исследований был кровно заинтересован в том, чтобы в его данных не было подтасовок. А как у нас? Тащите все, что сможете…

С такой оценкой ситуации в корне не согласен менеджер научного отдела компании «Новамедика» Дмитрий Мануилов. Он заметил, что в свете последних изменений в законодательстве процедура допуска препаратов на рынок значительно изменилась.

— Ужесточился контроль за проведением клинических исследований, Росздравнадзор получил дополнительные полномочия. Например, в случае выявления искажения данных и признания результатов исследования недостоверными применение препарата может быть приостановлено. Появился реальный риск изъятия лекарства с рынка. Если инспекция пришла еще на этапе проведения исследований и выявила серьезные нарушения, препарат зарегистрирован не будет. Нормы, которые действуют в настоящее время, безусловно, помогут оградить рынок от недобросовестных производителей, они мотивируют компании проводить качественные исследования и фармаконадзор, — рассказывает Дмитрий Мануилов.

Он также предположил, что ущерб, который получит локальная компания из-за отзыва или недопуска на рынок лекарственного препарата, может быть пропорционален аналогичным потерям зарубежных компаний, оказавшихся в такой же ситуации в Европе или в США.

Впрочем, в этой связи стоит заметить, что в п. 8.1. ст. 40 ФЗ-61, в котором прописаны действия Росздравнадзора после обнаружения нарушений, влияющих на полноту и достоверность результатов клинических исследований, указано, что сначала недобросовестная организация получает предписание об устранении своих недочетов. И только если в установленный срок нарушения не устранены, Росздравнадзор прекращает проведение исследования и направляет эту информацию в Минздрав. Окончательно решение о том, отменять разрешение на клиническое исследование или нет, остается за министерством.

Несколько различна позиция двух экспертов и в оценке степени открытости данных клинических исследований в стране. Светлана Завидова убеждена, что полное раскрытие как положительных, так и отрицательных результатов клинических исследований существенно улучшит ситуацию с качеством их проведения:

— В Европе это сейчас обязательное требование. Его ввели после многочисленных запросов врачебного и пациентского сообществ. Такой подход мог бы послужить «ключом» к ситуации, которая сложилась у нас.

А Дмитрий Мануилов полагает, что такая норма уже есть, вопрос лишь в том, как она реализуется. Россия признает Хельсинкскую декларацию Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), согласно которой любые данные клинических исследований, вне зависимости от их результата, должны публиковаться и быть доступными экспертам и регулирующим органам. Отчеты обо всех проведенных исследованиях подаются в Минздрав. По его мнению, осталось обеспечить доступность этой информации для научного сообщества.

— Проблема с достоверностью и оценкой результатов клинических исследований существует не только в России. Во всем мире исследования, которые проводятся независимыми научными институтами, проваливаются гораздо чаще исследований, спонсируемых фармкомпаниями. Бизнес всегда стремится получить нужные ему данные и показать их под выгодным углом. Не стоит также забывать, что часто для клинических исследований используется препарат одного качества, а на рынке потом обращается совсем другого. Такая ситуация тоже характерна не только для Росиии. Впрочем, она не имеет отношения к качеству кинических исследований, — резюмирует Дмитрий Мануилов.

Не покажем, но расскажем

Общение с представителями российских фармкомпаний показало, что они делятся информацией о клинических исследованиях своих препаратов не очень охотно. Многие заявили, что отчеты «по клинике» являются конфиденциальной информацией и продуктом интеллектуальной собственности компании, подчеркнув при этом, что они публикуются в реферируемых журналах и обсуждаются со специалистами на конференциях. Управляющий группой компаний Alvansa и генеральный директор фармацевтического предприятия «Оболенское» Андрей Младенцев и вовсе сказал, что для его компании клинические исследования слишком рутинное дело и обсуждать их нет смысла.

При этом российские производители не считают, что результаты исследований отечественных компаний недостоверны, а сами методики проведения несовременны.

— Нам никто не даст провести быструю клинику для препарата со сложной нозологией. Не даст, поверьте мне, — говорит гендиректор компании «Натива» Александр Малин. — Я ни разу в своей практике не видел послаблений в клинической части. Единственное, что я как производитель дженерика могу просить, — снизить число пациентов в группе сравнения, получающей оригинальный препарат (из-за его дороговизны). Но и этого ни разу нам никто не разрешил.

Впрочем, эксперт признает тот факт, что Россия по количеству проводимых клинических исследований отстает от большинства развитых стран.

— Необходимо сделать выверенные и целенаправленные шаги на пути к повышению оперативности и прозрачности взаимодействия с регулирующим органом в части клинических исследований, — делится он своими рецептами исправления ситуации. — И здесь очень важна синергия государства, научно-исследовательских центров и фармацевтических компаний. Отечественные производители полного цикла, к которым мы относимся, обречены на необходимость проведения всего комплекса клинических исследований для подтверждения необходимого уровня профессиональной конкуренции на сложном и зарегулированном нишевом рынке.

Сейчас у «Нативы» на завершающем этапе регистрации находится первый российский воспроизведенный препарат формотерол. В ближайшее время производитель планирует вывести на рынок еще ряд первых российских дженериков для применения в пульмонологической практике.

Гордятся результатами своих клинических исследований и в компании «Генериум», выпускающей в том числе и лекарства для лечения гемофилии и рассеянного склероза. В ее пресс-службе заявили, что все воспроизведенные препараты прошли клинические исследования эффективности, безопасности и исследования на терапевтическую эквивалентность, а их результаты опубликованы в реферируемых российских журналах, доложены на зарубежных конгрессах и конференциях. В качестве примера приводится подход к проведению исследований диагностического теста Диаскинтест.

В I и II фазах его клинических исследований приняли участие 50 пациентов, в III фазе — 150. Провела компания и несколько последующих, пострегистрационных исследований с участием тысяч пациентов, подтвердивших результаты первых трех фаз. Самое крупное из них состоялось в 2013 году в Москве с участием 131 тысячи пациентов.

По словам вице-президента по R&D и международному развитию бизнеса BIOCAD Романа Иванова, хороший пример лекарственного препарата, который прошел весь комплекс клинических, а также ряд пострегистрационных исследований, — Альгерон, обращающийся на рынке уже два года.

Он подчеркнул, что большинство исследований компании — это международные многоцентровые клинические исследования. В BIOCAD давно решили не ограничиваться только российским рынком и регистрируют свои препараты в других странах:

— Исследования, проводимые российскими производителями, все больше и больше приближаются по своему дизайну и качеству к исследованиям международных компаний.

Сейчас на площадках 29 медучреждений проводится международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата эмпэгфилграстим того же производителя.

В пресс-службе НПО «Петровакс» также заверяют, что все их препараты прошли необходимые фазы клинических исследований, а после регистрации препаратов компания постоянно проводит пострегистрационные исследования. Результаты этих исследований докладываются и обсуждаются представителями «Петровакса» на профильных конференциях и конгрессах, публикуются в научной медицинской периодике.

Из противников в союзники

Роман Иванов считает, что с регуляторной точки зрения проблем с клиническими исследованиями в России практически не осталось, а количество учреждений, аккредитованных Минздравом для их проведения, за последние годы значительно выросло:

— Россия была и остается достаточно привлекательной для проведения клинических исследований. Имеет место гармонизация российских требований с международными стандартами. Стало проще получить разрешение на проведение исследований.

О положительных изменениях в области организации клинических исследований в стране говорит и ведущий медицинский советник компании «Изварино Фарма» Анна Куприна, которая связана с их проведением с 2002 года:

— Поиск исследовательских центров, которые могли бы на должном уровне проводить клинические исследования, был огромной проблемой. Особенно за пределами Москвы и Санкт-Петербурга. Фактически центры создавались буквально «с нуля» участниками фармацевтического рынка, заинтересованными в проведении КИ в России. При этом в стране существовал огромный пул высококвалифицированных врачей, которые хотели участвовать, но не могли в силу отсутствия необходимых знаний, отсутствия нормативной базы, а зачастую и необходимого оборудования. Сейчас ситуация совершено другая. Вплоть до того, что современные врачи могут сами подсказать и разъяснить отдельные нюансы, касающиеся клинических исследований. Также замечу, что огромное количество зарубежных компаний рады вести исследования в России, причем речь идет не о небольших (локальных), а об очень серьезных проектах. Например, таких, как международные многоцентровые исследования.

По мнению директора медицинского департамента компании «Р-Фарм» Михаила Самсонова, за последние полтора десятка лет Россия прошла свой собственный путь по развитию сферы клинических исследований. Например, немало сложностей возникло, когда в 2010 году был принят закон (ФЗ-61), обязавший производителей воспроизведенных лекарственных препаратов проходить исследования терапевтической эквивалентности дженериков, однако сейчас российские требования максимально приближены к международным и продолжают унифицироваться.

— Пока в России требуется меньший объем данных при проведении клинических исследований для инновационных препаратов. Но уже сейчас в рамках Евразийского союза идет обсуждение этого вопроса, — развивает свою мысль Михаил Самсонов. — В данном случае очень важен сбалансированный подход при оценке польза/риск и максимальное использование достижений последних лет в применении данных моделирования и трансляционной медицины. Если мы хотим развивать конкурентную фармацевтическую индустрию с экспортным потенциалом, то это абсолютно правильная, на мой взгляд, тенденция.

Он отмечает, что сегодня российским компаниям действительно часто приходится сталкиваться с недоверием по отношению к своим препаратам как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Однако, по его мнению, преодоление этого барьера целиком зависит от самой компании:

— Яркий пример наш собственный опыт в разработке биоаналогов и препарата для лечения гепатита С. Когда мы начинали проводить исследования, было сделано несколько важных шагов. Во-первых, проработана концепция исследования с четкой статистической гипотезой. Во-вторых, мы проводили очень детальные стартовые совещания, создали международный экспертный совет, подробно обсуждали производство, каких результатов мы хотим достичь.

Он вспоминает, что сначала врачебное сообщество встретило инициативу компании с настороженностью, но затем ситуация изменилась.

— Врачи-исследователи и медицинские центры не только оценили данный подход и качество разработок, но и увидели большую перспективу по дальнейшему применению в клинической практике. Стали фактически нашими союзниками.

Из комментариев очевидно, что российские производители, как и в случае с развитием импортозамещения, настроены на конструктивный диалог с врачебным сообществом.

Крупные игроки все же заботятся о том, чтобы их продукция была востребована, а эффективность препаратов не вызывала подозрений у врачей.

Хотелось бы надеяться, что совместными усилиями фармацевты и врачи создадут систему, в которой к отечественным лекарственным препаратам будет больше доверия. Конечно, если в его основе будут лежать доступные для ознакомления результаты клинических исследований. 

Источник